LLC curs

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC
De linie B

De linie T

Neoplazii ale precursorilor limfocitelor B
Leucemia acuta limfoblastica B
Neoplazii ale limfocitelor B mature
Leucemia limfatică cronică
(LLC)/limfomul limfocitic
Leucemia prolimfocitară B (LPL-B)
Leucemia cu celule păroase (HCL)
Limfomul
limfoplasmocitoid/Macroglobulinemia
Waldensrom
Mielomul multiplu
Gamapatia monoclonala cu semnificatie
necunoscută
Plasmocitomul solitar
Leucemia cu plasmocite (LP)
Amiloidoza primară
Boala lanţurilor grele
Limfomul splenic de zonă marginală
Limfomul ganglionar de zona marginală
Limfomul cu celule de manta (LCM)
Limfomul folicular
Limfomul difuz cu celule mari B
Limfomul mediastinal cu celule mari B
Limfomul intravascular cu celule mari B
Limfomul/leucemia Burkitt
Limfomul Hodgkin

Neoplazii ale precursorilor limfocitelor T
Leucemia acuta limfoblastica T
Neoplazii ale limfocitelor T mature
Leucemia prolimfocitară T
Leucemia cu celule mari granulare T
Leucemia /limfomul cu celule T a
adultului (ATLL)
Limfomul cu celule NK extranodal-tipul
nazal
Limfomul cu celule T tip enteropatie
Limfomul T hepatosplenic
Limfomul cu celule T paniculitis-like
Mycosis fungoides
Sindromul Sezary
Limfomul anaplazic T primar cutanat
Limfomul anaplazic T tipul sistemic
Limfoame T periferice nespecificate
Limfomul angioimunoblastic

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

 Definitie
- boala clonala caracterizata prin acumularea de limfocite mature B in maduva, sange,
ganglioni limfatici, splina ficat, si uneori si in alte organe.
 Epidemiologie
- 30%din totalul leucemiilor
- 20-30/100 000/an
- varsta medie la dg=70 ani
- 90%peste 50 de ani
Raport barbati/femei=2/1
 Etiopatogeneza
- factori genetici - incidenta familiala crescuta
- incidenta crescuta a - bolilor autoimune
- cancerelor solide
- heterozigoti ai genei mutatiei ataxiei-teleangiectaziei (ATM) incidenta crescuta a LLC
- factori infectiosi -Asia de SE, Japonia - HTLV - induce ATLL

Particularitarea limfocitului malign din LLC - exprima un marker membranar specific
limfocitului T-CD5

 Tablou clinic
Debut
- Asimptomatic - Examen periodic
- Astenie, fatigabilitate
Sindrom tumoral (sesizat de pacient) - adenopatii
- splenomegalie
Infectii recurente
Sindrom de insuficienta medulara
Examen obiectiv
Sindrom tumoral
- adenopati bilaterale, indolore, simetrice
- Splenomegalie
- Hepatomegalie
- Infiltratie limfocitara a – teg fetei
- tubului digestiv
- amigdalelor
Sindrom de insuficienta medulara:
- Sindrom anemic
- Sindrom infectios - sinuzita
- pneumopatii
- Sindrom hemoragipar: - cutanat
- mucos
Manifestari neurologice foarte rare
Leziuni osteolitice rare, osteoporoza frecventa
Sindrom de hipervascozitate

 Examinari de laborator
Hemoleucograma
- Limfocitoza > 15 000, deseori > 100 000
- Anemia - prin insuficenta medulara
- AHAI - reticulocitoza
- hiperbilirubinemie indirecta
- test Coombs pozitiv
-eritroblastopenie
- hipersplenism
- pierderi digestive
- Trombopenie prin - insuficienta medulara
- mecanism imun
Morfologia limfocitelor - limfocite adulte
- umbre Gumprecht
- variante - procent mic de celule cu alura plasmocitara
sau prolimfocite
Imunofenotiparea Confirmarea tipului de hemopatie limfoida
- linieB: CD19, CD20, CD23
- caracteristic LLC-CD5
- coexpresia CD19 - CD5 este caracteristica bolii
- expresie mai slaba a Ig de suprafata decat pe limfocitele B normale

Confirmarea monoclonalitatii
Ig de suprafata au un singur tup de lant usor: k sau 
Medulograma - infiltrat limfocitar
BOM - tipul infiltratului limfocitar: - nodular
- interstitial
- difuz
- mixt
- eritroblastopenie pura
Biopsia ggl - nu e de rutina pentru diagnostic(limfomul limfocitic,pentru imunohistochimie
Examinari imunologice
-dozarea Ig: hipogamaglobulinemie
-testul Coombs
Anomalii citogenetice-cu valoare prognostica(FISH)
del 17p-, del 11q-progn nefavorabil
del 13q ca anomalie unica, prognostic favorabil
Modificari bioumorale (prognostic)
- LDH
- 2 microglobulina
-hiperuricemie (liza tumorala)
Examinari virusologice:markerii virali:Ag HBs, anti HCV
(in vederea tratamentului cu anticorpi monoclonali anti CD 20)
-Ecografie cardiaca (fractia de ejectie,in vederea tratamentului cu antracicline)
-Examinari radiologice :CT toraco-abdomino-pelvin
(facultativ, daca simptomatologia sugereaza adenopatii voluminoase, bulky)



 Diagnostic
a) Pozitiv
- Limfocitoza periferica >15 000 sau >5000 dar monoclonale
- Fenotip limfocitar: CD19+, CD20+, CD23+ (de linie B) si CD5+, CD10-,
CCND1-, expresie slaba a Ig de suprafata
- Monoclonalitate - un singur tip de lant usor al sIg
imunofenotipare-din sangele periferic:
markeri necesari:
- kappa/lambda
- CD19, CD20, CD5, CD23, CD10
imunohistichimie:
markeri necesari: CD3, CD5, CD10, CD20,CD23, CCND1

b) Dg diferential
- LNH leucemizate - morfologia limfocitelor
- imunofenotiparea
- Leucemia cu celule paroase - pancitopenia
- aspectul celulelor
- splenomegalia
- fibroza medulara
- Limfocitoza infectioasa – virala - CMV
- Mononucleoza infectioasa
- HAV
- varicela, rujeola
- Coxackie A, Echo
- toxoplasmoza
Dg #- limfocite policlonale
Imunofenotipare - predomina limfocitele T, cu aspect normal
- limfocitoza medulara redusa sau absenta
- limfocitoza se reduce in timp
- Afectiuni endocrine: tireotoxicoza

 Evolutie, prognostic
Modalitati evolutive particulare;
- Sindrom Richter - transformare in LNH cu grad inalt de mal (imunoblastic)
5-10% din cazuri
Rezistent la chimioterapie
Clinic-cresterea in volum a unei adenopatii, semne generale
- Malignitati secundare (cancere epiteliale)
- Mielom multiplu -f rar
 Stadializare
 Stadializarea Rai
Stadiul 0 (SV medie 12 ani)
- limfocitoza periferica >15 000
- limfocitoza medulara > 40%
Stadiul I (SV medie10 ani)
- stadiul 0+adenopatii palpabile
Stadiul II (SVmedie 8 ani)
- stadiul 0+hepato-si/sau splenomegalie, ± adenopatii
Stadiul III (SV medie-1,5 ani)
- stadiul 0+ anemie (Hb<10g/dl), ±adenopatii, ±hepato-splenomegalie
Stadiul IV (SV medie 1,5 ani)
Stadiul 0 + trombopenie (Tr<100 000), cu sau fara restul elementelor de mai sus

 Stadializarea Binet
5 arii limfatice:
- ggl cervicali
- ggl inghinali
- ggl axilari
- splina
- ficatul
- Stadiul A
-limfocitoza+mai putin de 3 arii limfatice interesate
- Stadiul B
Limfocitoza+mai mult de 3 arii limfatice interesate
- Stadiul C
Limfocitoza + anemie sau trombopenie
Alti factori de prognostic:
- timp de dublare a limfocitelor < 6luni
- LDH
-2 microglobulina
- prezenta CD38
-absenta mutatiei genei reg variabile a lantului greu al imunoglobulinei(IGHV)
-Zap 70
- morfologia atipica(procent mai mare de prolimfocite)
-Anomalii citogenetice:deletia 17p-, del 11q-prognostic nefavorabil
- infiltrat medular limfoid difuz

 Complicatii
- Infectii
- prima cauza a mortalitatii
- cauza: - neutropenia
- hipogamaglobulinemia
- deficit al imunitatii celulare
- tip: - bacteriene
- virale
- fungice
- hemoragii
- malignitatile secundare
- anemia hemolitica autoimuna
 Tratament
Criteriile de incepere a tratamentului
- Prezenta semnelor generale (transpiratii nocturne, scadere in greutate>10%, febra)
- Anemie, trombocitopenie progresive
- Anemie sau trombopenie autoimuna refractara la corticoizi
- Mase ggl mari (>10 cm), sau hepato/splenomegalie importanta (>6 cm sub rebord)
- Infectii frecvente, cu sau fara hipogamaglobulinemie
- timp de dublare al leucocitelor < 6luni

 Mijloace terapeutice
 Chimioterapia
- Clorambucil (Leukeran)
- Ciclofosfamida (Endoxan)
- analogi de purine: Fludarabina
- 2-Clor-Deoxiadenozina
 Corticoterapia (Prednison)
 Polichimioterapia
- COP
- mCHOP
 Radioterapia
 Splenectomia
 Leucafereza
 Transplantul de celule stem - autolog
- alogenic
 Imunoterapia (Ac monoclonali)
- antiCD20 - Mabthera (Rituximab)
- anti CD52 - Campath

• Pacienti fara indicatii de incepere a tratamenului: urmarire (la 3-6 luni)
• Pacientii cu indicatii de incepere a tratamentului, fara mutatia 17p- sau 11q– <70 de ani sau mai in varsta, dar fara comorbiditati:
– RFC (Rituximab, Fludarabina, Ciclofosfamida)
– FR (Fludarabina, Ciclofosfamida)
– PCR (Pentostatin, Ciclofosfamida, Rituximab)
– BR (Bendamustin, Rituximab)
– >70 de ani, sau mai tineri cu comorbiditati
– Clorambucil+Rituximab
– BR (Bendamustine, Rituximab)
– Ciclofosfamida, Prednison, Rituximab
– FC (Fludarabina,Rituximab)
– Cladribina

•

Pacientii cu 17p
– Alemtuzumab (Mab Campath)
– RFC
– FR (Fludarabine, Rituximab)
– Pacienti tineri, fara comorbiditati-transplant de celule stem:autolog, alogenic)
– Pacientii cu 11q– <70 de ani sau mai in varsta fara comorbiditati
• -BR(Bendamustine,Rituximab)
• -RFC
• -PCR
>70 de ani sau mai tineri cu comorbiditati
- Clorambucil-Rituximab
BR
RFC(doze reduse)
Alemtuzumab

•
•

Tratmentul recaderilor sau a formelor refractare
- recadere dupa raspuns de lunga durata (RFC-3ani, Clorambucil 18-24 luni)
- tratamentul initial
- raspuns de scurta durata la tratamentul de prima linie
pacientii <70 de ani sau mai in varsta fara comorbiditati
- RFC
- PCR
- BR
- Fludarabina+Alemtuzumab
- CHOP
- HyperCVAD
- Ofatumomab
- Alemtuzumab

•
•
•
•
•
•
•
•

- Pacientii >70 de ani, sau mai tineri cu comorbiditati
- RFC (doze reduse)
- PRC (doze reduse)
- BR
- Rituximab+doze mari de methylprednisolon
- Clorambucil+Rituximab
- Ofatumomab
- Alemtuzumab

 Tratamentul complicatiilor
Anemia, trombocitopenia prin insuficienta medulara
- Transfuzii - de masa eritrocitara
- masa trombocitara
- Tratamentul infectiilor
- Antibiotice cu spectru larg
- Ig iv in doze mari
- Vaccinurile cu virusuri vii-contraindicate
- Vaccinarea antigripala-posibila dar cu beneficiu discutabil(dupa
Rituximab refacerea limfocitelor B se realizeaza in 9 luni, interval in care
vaccinul este ineficient)
- Profilaxia infectiilor
- herpes virus (aciclovir)
- pneumocystis carinii(biseptol)
- reactivarea CMV (in cazul tratamentului cu Mab Campath,
Ganciclovir)

•

- Citopeniile imune

•
•
•
•
•

- Anemia, trombopenia autoimuna
- corticoizi±ciclofosfamida
- splenectomia
- Anti CD 20 (Rituximab)
- pentru trombopenia imuna:agonisti ai receptorilor pentru
trombopoetina: Eltrombopag, Romiplostin)

•

- Eritroblastopenia auto-imuna

•

corticoterapia± Ciclosporina

LEUCEMIA PROLIMFOCITARA

 Tipuri: - cu prolimfocite B - 80%
- cu prolimfocite T - 20%
 Clinic: - adenopatii minime
- splenomegalie voluminoasa
Leziuni cutanate in PLL-T
 Laborator: - Leucocitoza >100 000
- prolimfocite > 50%
Proteine monoclonale in ser - 30%
Expresia Ig de suprafata mai intensa
 Raspuns la tratament - nesatisfacator
 SV medie: 3 ani

LEUCEMIA CU CELULE PAROASE (HCL)
 Epidemiologie
- 2% din totalul leucemiilor
- Varsta medie :50 de ani
- Incidenta mai mare la barbati
- Etiopatogeneza
- Celula paroasa apartine liniei limfoide B
- Celula paroasa elibereaza un inhibitor al hematopoezei normale
 Tablou clinic
- Semne generale
- Splenomegalie
- Sindrom anemic
- Sindrom hemoragipar
-Sindrom infectios
 Date de laborator
- Pancitopenie: - anemie
- leucopenie
- trombocitopenie

-Celule “paroase” - 20-100%
- celula mare
- prelungiri citoplasmatice
- nucleu excentric
Citochimic-Fosfataza acide tartrat rezistenta
- Punctie medulara - alba
- BOM: - fibroza
- infiltrat cu celule mononucleare, inconjurati de un halou clar citoplasmatic
- Ex histologic al splinei
- infiltratia pulpei rosii cu celule paroase
-atrofia pulpei albe
-Biologie moleculara:mutatia BRAF(90-100% din cazuri, mai putin in varianta de
HCL, sau in limfomul splenic cu limfocite viloase)
 Diagnostic
 Pozitiv: - Splenomegalie
- Pancitopenie
- Prezenta celulelor
“paroase”
- Fibroza medulara pe BOM
 Diferential: - LLC
- LPL
- AA
- MMM
- SMD

 Complicatii
- Infectii
- Leziuni osteolitice
- Hemoragii
- Vasculite
 Tratament
- Splenectomia
- Alfa-interferon
- Deoxycoformicina (Pentostatin)
- 2-Clor-deoxiadenozina(Cladribine)
-raspuns de lunga durata dupa prima cura:90% dintre pacienti
-la resuta se poate relua tratamentul
 Tratamentul complicatiilor
- Infectii - antibiotice
- Vasculite - corticoizi
- Osteolize - radioterapie