Opioid

 

OPIOID Sejarah Opioid

Opioid adalah kelompok obat yang sering dipergunakan pada penanganan pasien dengan nyeri yang yan g berat. berat. Berawal Berawal dari dari tumbuha tumbuhan n papave papaverr somnif somniferum erum atau atau opium opium yang yang diekst diekstrak rak dan digunakan secara luas pada peradaban kuno Persia, Mesir dan Mesopotamia. Kata opium sendiri  berasal dari bahasa yunani yang berarti jus. elah elah dicatat bahwa penggunaan opium yang  pertama kali adalah pada salah satu teks kuno bangsa !umeria pada tahun "### !M.

Opium digunakan dengan dihirup atau dengan cara ditusukkan pada kulit yang akan memberikan efek analgesia, selain itu juga akan menyebabkan depresi pernafasan dan kematian sesuai dengan derajat absorbsi yang diberikan. Opium merupakan campuran bahan kimia yang mengandung gula, protein, lemak, air, lilin nabati alami, lateks, dan beberapa alkaloid. $dapun alkaloid yang terkandung antara lain morfin %&#'(&)'*, kodein %&'(+'*, noskapin %"'('*, papaverin %&'( +'*, dan thebain %&'(-'*. Beberapa dari alkaloid(alkaloid tersebut banyak digunakan untuk   pengobatan diantaranya untuk nyeri %morfin dan kodein*, untuk batuk %kodein dan noskapin* dan untuk mengobati spasme visceral %papaverin*. Morfin berhasil diisolasi oleh !eturner pada tahun tah un &#+, &#+, kemudi kemudian an dilanj dilanjutk utkan an dengan dengan kodein kodein tahun tahun &+&+- lal lalu u papave papaverin rin tahun tahun &". &". /stilah opioid digunakan untuk semua obat baik alami maupun sintetik yang dapat menduduki reseptor opioid di tubuh manusia. istilah opiat digunakan untuk semua obat yang diekstrak dari tumbuhan opium yang menempati dan bekerja pada reseptor opioid.

Klasifikasi senyawa opioid A. Agonis reseptor µ 1. Alkaloid :  Morfin

Morfin merupakan obat prototype opiod yang menjadi perbandingan pada semua jenis obat golong gol ongan an agonis agonis opioid opioid.. 0fek 0fek dari dari morfin morfin berupa berupa analges analgesia, ia, eufori euforia, a, sed sedasi asi,, berkur berkurang angnya nya konsentrasi, nausea, perasaan berat pada ekstremitas, mulut yang kering dan priritus terutama  pada daerah sekitar hidung. 1enis nyeri tumpul yang continu lebih efektif dihilangkan dengan morfin morf in daripada daripada jenis nyeri yang tajam dan intermiten intermiten.. 0fek analgesi analgesiaa dari morfin lebih efektif  efektif 

 

 bila diberikan sebelum stimulus nyeri diberikan. !ementara bila tidak ada rangsangan nyeri, morfin lebih memberikan efek disforia daripada euphoria.

 Hidromorfon  Hidromo rfon

2idromorfon adalah derivat morfin dengan potensi ) kali lebih besar jika dibandingkan dengan morfin. 1ika dibandingkan dengan morfin, hidromorfon mempunyai efek sedasi yang lebih besar, efek euphoria yang lebih kecil serta durasi kerja yang lebih pendek.

 Kodein

Kodein merupakan obat antitusif kuat yang sering digunakan pada praktek medis sehari(hari. !ekitar &#' kodein dimetilasi di hepar menjadi morfin. 2al ini membuat kodein efektif sebagai analgesik oral. 1ika diberikan im efek analgesia &-# mg kodein setara dengan &# mg morfin. Pemberian kodein secara iv tidak disarankan oleh karena kejadian hipotensi yang dikaitkan dengan efek pelepasan histaminnya cukup besar. Oksikodon

Oksikodon adalah opioid derivat dari thebain yang ditemukan di 1erman tahun &3&4 sebagai salah satu opioid semi sintetik. erapi oksikodon untuk nyeri sedang hingga berat sudah terbukti dan oleh 0uropean $ssociation for Palliative 5are, oksikodon digunakan sebagai second line alternative drug setelah morfin. 6ejala withdrawal sering didapatkan pada pengguna oksikodon  jangka panjang yang mengalami henti obat seketika. Oleh karena itu disarankan untuk  menghentikan oksikodon bertahap.

 Hidrokodon  Hidroko don

2idrokodon adalah opioid semisintetik derivat dari kodein dan thebain. Pertama disintesis di 1erman tahun &3-# yang kemudian digunakan secara luas sebagai terapi nyeri sedang hingga  berat. Opioid ini selain mempunyai kekuatan analgesik juga mempunyai efek antitusif yang cukup kuat.

 Dihidrokodein  Dihidrok odein

7ihidrokodein adalah opioid semisintetik yang ditemukan di 1erman tahun &3# yang memiliki

 

struktur kimia menyerupai kodein. !elain analgesik, obat ini juga memiliki efek antitusif yang cukup kuat.

 Heroin.

2eroin atau juga dikenal sebagai diasetilmorfin adalah opioid sintetik sebagai hasil asetilasi dari morfin. Penetrasi cepat ke otak adalah salah satu keistimewaan obat ini oleh karena kelarutan lemak serta struktur kimianya yang unik. 2eroin sudah tidak beredar lagi di $! oleh karena  potensi ketergantungan fisiknya yang cukup tinggi.

2. Opioid sintetik : a. Derivat fenil piperidin:

8entanyl 8entany 8en tanyll adalah adalah opioid opioid si sinte ntetik tik yang yang secara secara str strukt uktur ur miri mirip p dengan dengan meperi meperidin din.. Potens Potensial ial analgesiknyaa 9)(&-) kali lebih besar daripada analgesikny daripada morfin. morfin. Mempunyai onset dan durasi yang lebih cepat jika dibandingkan dengan morfin hal ini dikarenakan kelarutan lemak fentanyl yang tinggi. 8entanyl dimetabolisme dengan cara metilasi menjadi norfentanyl, hydroksipropionil(fentanyl dan hidroksinorpropionil(fentanyl. 7iekskresi melalui urin dan dapat dideteksi 9- jam setelah  pemberian iv. :amun ;&#' tetap tidak termetabolisme dan diekskresikan melalui urin. !etelah  pemberian bolus iv, fentanyl tersebar terutama pada organ yang kaya vaskularisasi seperti otak,  paru(paru dan jantung. 7osis fentanyl -(-# <g=kgBB seringkali diberikan sebagai adjuvant aneste ane stesi si inhala inhalasi si pada pada saat saat operasi operasi.. Pember Pemberian ian intrat intrateka ekall juga juga member memberika ikan n respon respon yang yang memuaskan terutama pada dosis -) <g. erdapat juga sediaan oral transmukosa fentanyl &)(-# <g=kgBB untuk anak(anak -( tahun yang diberikan ") menit sebelum induksi anestesi. 8entanyl  juga diberikan transdermal dengan sediaan &-,)(&## <g yang ditujukan terutama pasien  postoperatif serta pasien dengan nyeri kanker. k anker. 1ika dibandingkan dengan morfin, fentanyl kurang menyeb men yebabka abkan n pelepa pelepasan san histam histamin in namun namun lebih lebih sering sering mencet mencetusk uskan an bradik bradikard ardi. i. Pember Pemberian ian fentanyl iv secara cepat dapat mencetuskan otot rigid, batuk bahkan kejang. 8entanyl juga dapat mening men ingkat katkan kan tekana tekanan n intrak intrakran ranial ial hingga hingga 4(3 mm2g mm2g oleh oleh karena karena efek efek vasodi vasodilat latasi asi.. %),4* %),4*

!ufentanyl !ufentanyl merupakan analog dari fentanyl dan mempunyai kekuatan analgesi )(&# kali lebih

 

 besar daripada fentanyl. 7imetabolisme terutama di hepar melalui proses :(dealkilasi dan O( demetilasi. 0kskresi terutama di urine dan faeses dengan ;&' dari sufentanyl tidak berubah. Pada pemberian sufentanyl dengan dosis #,&(#," <g=kgBB memberikan waktu yang lebih lama serta efek depresi pernafasan yang lebih rendah jika dibandingkan dengan dosis fentanyl &(" <g=k <g =kgBB gBB.. 1ika 1ika diba dibandi nding ngkan kan de denga ngan n opioi opioid d ya yang ng la lain in,, su sufe fent ntany anyll memp mempuny unyai ai beber beberapa apa kelebihan terutama penurunan kebutuhan oksigen metabolisme di otak serta aliran darah otak  cend cender erun ung g

menur enurun un at atau au ham hampir pir

tida tidak k

men enga gala lami mi per perubah ubahan an ynag nag

bera berarrti. %) %),4 ,4**

$lfentanyl $lfentanyl $lfen tanyl adalah analog dari fentanyl fentanyl yang mempunyai mempunyai potensi &=) sampai sampai &=&# dari fentanyl. fentanyl. Keunikan dari alfentanyl adalah onset dan durasi yang lebih cepat jika dibandingkan dengan fentanyl. $lfentanyl dimetabolisme melalui piperidin :(dealkilasi menjadi noralfentanyl serta melalui amida :(dealkilasi menjadi :(fenilpropionamid. !ebagian besar diekskresi melalui urin dengan ;&' yang tidak berubah. berubah. $lfentanyl $lfentanyl sering sering dipakai pada manipulasi manipulasi singkat seperti intuba intubasi si trakeal trakeal ataupun ataupun blok blok retrob retrobulb ulbar ar dengan dengan dosis dosis &#(+# &#(+# <g=kgB <g=kgBB. B. 1ik 1ikaa dibandi dibandingka ngkan n dengan den gan opioid opioid yang lain, lain, kejadi kejadian an PO:> PO:> lebih lebih rendah rendah pada pemakai pemakaian an alf alfent entany anyl. l. %),4* %),4*

?emifentanyl ?emife ?em ifenta ntanyl nyl adalah adalah agonis agonis selekt selektif if resept reseptor or opioid opioid u dengan dengan potens potensii analge analgesi si menyer menyerupai upai fentanyl %&)(-# kali lebih poten daripada alfentanyl*. !truktur kimia remifentanyl tergolong unik  karena kar ena meskip meskipun un tergol tergolong ong deriva derivatt fenilp fenilpipe iperid ridin, in, rem remife ifenta ntanyl nyl mempuny mempunyai ai gugus gugus ester ester.. !ehingga metabolism remifentanyl juga terjadi oleh hidrolisis en@im esterase di plasma maupun  jaringan yang lain menjadi metabolit yang inaktif. Onset yang cepat, waktu pulih yang singkat dan efek yang relative non kumulatif menjadikan remifentanyl opioid yang sering dipakai intraop di negara(negara maju saat ini. 2asil metabolisme remifentanyl adalah asam remifentanyl, yang  juga agonis reseptor u dengan potensi &=+##(&="4## dari asalnya. 2asil metabolit yang lain adalah :(dealkilasi remifentanyl yang juga diekskresikan terutama melalui urin. 7osis #,-)(& <g=kgBB <g= kgBB memberi memberikan kan efek efek analge analgesi siaa yang yang memuask memuaskan. an. :amun :amun pember pemberian ian remife remifenta ntanyl nyl intratekal tidak disarankan oleh karena adanya glisin pada vehikulum obat ini. 6lisin mempunyai efek

menginhibisi

neurotransmitter

pada

medulla

spinalis.

%),4*

 

Petidin Meperidin atau petidin merupakan opioid sintetik yang bekerja agonis terhadap reseptor u dan k  sebagai derivat dari fenilpiperidin. $dapun beberapa analog golongan ini antara lain fentanil, alfent alfentany anyl, l, sufent sufentany anyll dan remife remifenta ntanyl nyl.. !ecara !ecara str strukt uktur ur,, meperi meperidin din mempuny mempunyai ai bentuk  bentuk  menyer men yerupai upai atropi atropin n sehing sehingga ga beberap beberapaa efek efek atropi atropine ne juga juga dimili dimiliki ki oleh oleh atr atropi opine ne ini sepert sepertii takikardi, midriasis dan antispasmodic. Morfin mempunyai potensi &=&# morfin dengan durasi ke kerj rjaa -(" -(" jam. jam. Mepe Meperi ridi din n diabs diabsor orbs bsii ba baik ik pa pada da 6/ 6/  ta tapi pi memp mempuny unyai ai ef efek ekti tifi fita tass A ji jika ka diban dibandi dingk ngkan an de denga ngan n pember pemberia ian n /M. /M. Meta Metabol bolis isme me mepe meperi ridi din n te teru ruta tama ma di he hepar par de deng ngan an merubahnya meru bahnya melalui melalui proses dimetilasi dimetilasi 3#' menjadi menjadi normeperid normeperidin in dan ekskresiny ekskresinyaa terutama terutama melalui urin. :ormeperidin mempunyai waktu paruh eliminasi &) jam dan dapat dideteksi di urin + hari setelah pemakaian. :ormeperidin mempunyai potensi A meperidin sebagai analgesik dan menstimulasi sistem saraf pusat. Kejang, mioklonus, delirium dan halusinasi yang dapat terjadi setelah pemberian meperidin adalah sebagai akibat efek stimulasi saraf pusat oleh normeperidin. !ekitar 4#' meperidin terikat pada protein, sehingga pada pasien tua terjadi peningkatan jumlah obatt bebas oba bebas pada pada plasm plasmaa dan mencet mencetusk uskan an terjadi terjadinya nya pening peningkat katan an sensit sensitifi ifitas tas pada pada opioid opioid.. Konsentrasi plasma #,9<g dianggap mampu secara efektif meghilangkan nyeri post operatif. !elain sebagai analgesia yang poten, meperidin juga mempunyai efek anti menggigil postoperatif  yang jika dibiarkan lama dapat meningkatkan konsumsi oksigen pada tubuh. 0fek anti menggigil  postoperatif dari meperidin didapatkan sebagai salah satu kerjanya pada reseptor k-. !elain itu klonidin, ondansetron, dan butorfanol juga merupakan obat(obatan yang dipakai untuk mengatasi menggi men ggigil gil setela setelah h operasi operasi.. Pemberi Pemberian an meper meperidi idin n dengan dengan obat(o obat(obat batan an antide antidepre presan san dapat dapat mencetuskan sindrom serotonin yaitu suatu ketidakstabilan sistem saraf otonom yang ditandai hipertensi, takikardi, diaphoresis, hipertermi, perubahan perilaku, agitasi dan perasaan bingung. b ingung.

b. Derivat difenilheptan :

Methadon Methadon merupakan agonis opioid sintetik yang digunakan untuk penanganan nyeri kronik   berat terutama penanganan ketergantungan opioid oleh karena efek ketergantungannya yang rendah, penyerapan lewat oral yang bagus, onsetnya relatif cepat dan durasinya lama. Methadone -#mg -#m g iv dapat dapat menghas menghasil ilkan kan analges analgesia ia hingga hingga -"jam -"jam.. 7imeta 7imetaboli bolisme sme ter teruta utama ma di hepar  hepar  menjadi metabolit inaktif yang selanjutnya akan diekskresikan melalui urin dan empedu. %",),4*

 

Propoksifen !truktur propoksifen secara umum sama dengan methadone sebagai salah satu agonis opioid yang poten. 7imana dosis oral 3#(&-# mg menghasilkan efek analgesia setara dengan 4# mg kodein atau 4)# mg aspirin. Propoksifen diserap dengan baik melalui 6/ yang kemudian dimetabolisme terutama di hepar. 0fek samping yang utama adalah vertigo, sedasi, mual dan muntah.   c. Derivat morfinian :

Cevorfanol Cevorfanol adalah golongan morfinian sintetik yang digunakan sebagai salah satu terapi nyeri  berat. Obat ini pertama kali ditemukan di 1erman tahun &3". Cevorfanol mempunyai afinitas yang sama pada reseptor opiat seperti morfin tetapi mempunyai efek cross tolerance yang lebih rendah jika dibandingkan morfin. . Agonis parsial reseptor µ Tramadol

ramadol adalah analgesik yang bekerja sentral, agonis terhadap reseptor u serta mempunyai afinitas yang lemah pada reseptor k dan d. melalui reseptor u tramadol meningkatkan efek  inhibisi descending spinal melalui penurunan reuptake norepinefrin dan serotonin. 0fek tramadol hanyaa bisa hany bisa dianta diantagoni goniss oleh oleh naloks nalokson on sebesa sebesarr +#'. +#'. rama ramadol dol dibuat dibuat sebagai sebagai rasem rasemik ik yaitu yaitu campuran campur an antara enansiomer enansiomer dimana dimana enansiomer enansiomer yang satu berfungsi menghambat reuptake norepi nor epinef nefrin rin sedang sedangkan kan yang yang satu satu lagi lagi bekerja bekerja mengham menghambat bat reupta reuptake ke seroto serotonin nin.. rama ramadol dol dimeta dim etaboli bolisme sme di hepar hepar melal melalui ui en@im en@im P(")# P(")# menjad menjadii O(dism O(dismeti etiltr ltrama amadol dol.. 7os 7osis is tramad tramadol ol +mg=kgBB oral, im, maupun iv efektif untuk penanganan nyeri sedang hingga berat. !elain itu tram tramad adol ol juga juga dapat dapat digun digunak akan an se sebag bagai ai ag agent ent an anti ti meng menggi gigi gill po post stop oper erat ativ ive. e. !a !ala lah h sa satu tu efeksampingnya yang sering terjadi adalah mual dan muntah. %",),4*

!. Agonis"antagonis #a$p%ran 1. Alkaloid semisintetik :

 

 :albifin  :albufin adalah agonis(antagonis opioid yang secara kimia mirip dengan oksimorfon dan nalokson. :albufin dimetabolisme terutama di hepar. 0fek samping yang paling sering adalah sedasi sed asi pada pember pemberian ian nalbuf nalbufin. in. idak idak sepert sepertii penta@os penta@osin in dan butorf butorfanol anol,, nal nalbuf bufin in ti tidak  dak  menyebabkan pelepasan katekolamin sehingga hemodinamik pasien relatif stabil. Oleh karena it itu u nalbuf nalbufin in merup merupakan akan piliha pilihan n yang yang tepat tepat untuk untuk diguna digunakan kan pada pasien pasien dengan dengan ganggua gangguan n  jantung,

seperti

pada

tindakan

kateterisasi

jantung.

%",),4*

2. Opioid sintetik :

a. 7erivat ben@omorfan  Penta@ocin Penta@osin merupakan agonis dan antagonis reseptor opioid yang lemah pada reseptor k dan d dengan potensi sekitar &=) dari obat nalorfin. Penta@osin diserap baik melalui rute oral maupun  perenteral yang kemudian dimetabolisme di hepar melui proses oksidasi menjadi glukoronid inaktif yang akan diekskresikan terutama melalui urin dan kemudian empedu. 7engan dosis &#( +#mg iv atau )#mg oral, setara dengan kodein 4# mg, mampu mengatasi nyeri sedang. 0fek  samping yang sering dari penta@osin adalah sedasi yang kemudian diikuti dengan diaphoresis da dan n pu pusi sing. ng. Pe Pent nta@ a@os osin in meny menyeba ebabka bkan n pe pele lepa pasa san n katek katekol olam amin in pada pada tu tubu buh h ki kita ta se sehi hing ngga ga Penta@osin sebesar -#(+# mg im mempunyai efek analgesia, sedasi dan depresi pernafasan yang setaraa dengan &# mg morfin. setar morfin. idak seperti morfin, morfin, penta@osin penta@osin tidak memiliki efek miosis miosis pada  pupil

mata.%),4*

 b. 7erivat morfinian  Butorfanol Butorfanol adalah agonis dan antagonis opioid yang menyerupai penta@osin. 0fek agonisnya -# kali lebih besar dan efek antagonisnya &# hingga +# kali lebih besar jika dibandingkan dengan  penta@osin. Butorfanol memiliki afinitas yang lemah sebagai antagonis pada reseptor u dan afinitas yang sedang pada reseptor k untuk menghasilkan analgesia dan efek anti menggigil. Pada  prakteknya butorfanol -(+ mg im menghasilkan efek analgesia dan depresi pernafasan setara de denga ngan n morf morfin in &# mg. mg. Butor Butorfa fanol nol te teru ruta tama ma dime dimeta tabol bolis isme me menja menjadi di meta metabol bolit it in inak akti tif  f  hidrok hid roksib sibuto utorfa rfanol nol yang yang dieksk diekskres resii terutam terutamaa di empedu empedu dan sebagi sebagian an kecil kecil pada urin. urin. 0fe 0fek  k 

 

samping yang paling sering adalah sedasi, mual dan diaphoresis. 0fek pelepasan katekolamin yang dimiliki penta@osin juga dimilikioleh butorfanol ini sehingga akan didapat peningkatan laju nadi dan tekanan darah pada pasien. %",),4*

 D. Antagonis Antagonis reseptor reseptor  1. Antagonis reseptor µ 1. !alokson

 :alokson adalah antagonis nonselektif pada ketiga reseptor opioid. 7engan dosis &("mg=kgBB iv dapat membalikkan efek overdosis akibat obat(obatan opioid. 7urasi kerja nalokson sekitar +#( ") meni menit, t, sehi sehing ngga ga pe pemb mber eria ian n co cont ntin inuo uous us ) mg=k mg=kgB gBB B iv iv=j =jam am perlu perlu di dila lanju njutk tkan an un untu tuk  k  mendapatkan efek yang maksimal. :alokson dimetabolisme terutama di hepar melalui proses konjugasi dengan asam glukoronat menjadi nalokson(+(glukoronid. Pemberian nalokson iv yang cepat dapat menimbulkan kejadian mual dan muntah.oleh karena itu pemberian bolus harus  pelan yaitu -(+ menit. 0fek stimulasi kardiovaskuler juga sering ditemukan pada pemberian nalokson ini sebagai akibat dari meningkatnya aktifitas sistem saraf simpatis dan rangsangan nyeri yang kembali kembali terasa. terasa. Peningkatan Peningkatan aktifitas aktifitas sistem sistem saraf simpatis simpatis ini dimanifestasik dimanifestasikan an dengan takikardi, hipertensi, edema paru serta disritmia jantung. %",),4*

2. !altrekson

 :altrekson bekerja hampir sama dengan nalokson dan sering diberikan secara oral. 0feknya dapat

bertahan

lama

hingga

lebih

dari

-"

jam.

". !almefen

 :almefen adalah ada lah antagonis reseptor opioid 4(methilen analog dan eDuipoten dengan naltrekson. 7osis yang direkomendasikan &)(-)mg iv yang diberikan titrasi tiap -() menit hingga efek  sesuai dengan yang diinginkan denga dosis total tidak boleh melebihi & mg=kgBB. Kelebihan nalmef nal mefen en jika jika dibandi dibandingka ngkan n dengan dengan naltre naltrekso kson n adalah adalah durasi durasi kerjan kerjanya ya yan yang g lebih lebih lama. lama.  :almefen dimetabolisme di hepar melalui proses konjugasi dan diekskresikan terutama terutama di urin.

 #. Opioid #ndogen #ndogen

 

!elain opioid yang berasal dari luar %eksogen* yang telah diterangkan diatas sebelumnya, di tubuh kita juga mengasilkan senyawa opioid yang secara alami terbentuk yang biasa disebut opioid endogen. $da beberapa struktur opioid endogen yang telah ditemukan yaitu  &.

6olo 6olong ngan an 0nke 0nkefa fali lin n adala adalah h salah salah sat satu u jeni jeniss opioi opioid d endoge endogen n yang yang meru merupak pakan an deri deriva vatt dari dari  prekursornya yaitu proenkefalin. !etiap molekul proenkefalin mengandung empat rantai met( enkefalin, enkefal in, satu rantai leu(enkefalin leu(enkefalin dan beberapa beberapa peptide peptide yang menyerupai enkefalin enkefalin namun dengan molekul yang lebih besar. 6olongan enkefalin ini secara umum bekerja seletif pada reseptor E. !enyawa ini ditemukan di medulla kelenjar adrenal dan di ujung saraf yang mengandung mengand ung katekolami katekolamin. n. 6olongan 6olongan enkefalin enkefalin bekerja di reseptor opioid presinaps presinaps pada neuron neur on nosise nosisepti ptiff yang yang mengan mengandung dung neurotr neurotransm ansmitt itter er sepert sepertii subst substans ansii P. !ecara !ecara alami alami golongan enkefalin dihidrolisa oleh dengan cepat oleh en@im peptidase di plasma darah kita. %9,3*

-.

Prod Prodin inor orfi fin n yan ang g juga uga bias biasaa dise disebu butt se seba baga gaii pr proe oenk nkef efal aliin B men enga gand ndun ung g sen eny yawa awa dinorfin dinorf in $ dan dinorf dinorfin in B. Keluar Keluarga ga dinorf dinorfin in ter teruta utama ma berika berikatan tan dengan dengan resept reseptor or F dan distribusi distr ibusi lokasinya lokasinya hamper sama dengan enkefalin. enkefalin. 7inorfin 7inorfin yang meningkat ini juga dapat mencetuskan mencet uskan hiperalgesia hiperalgesia yang lama. lama. 2al ini dsisebabka dsisebabkan n oleh karena dinorfin $ juga dapat mengaktivasi :M7$ reseptor kompleks.%9,3*

+.

Pr Proo oopi piom omel elan anoc ocort ortin in %PO %POM5 M5** meru merupa paka kan n salah salah satu satu pre preku kurs rsor or yan yang g banya banyak k ditem ditemuka ukan n di hipotalamus dan kelenjar pituitari, dimana dalam satu molekulnya terdapat peptida opioid dan non opioid opioid.. !trukt !truktur ur :(term :(termina inall POM5 POM5 menyer menyerupai upai met(enk met(enkefa efali lin n namun namun POM5 POM5 ti tidak  dak   berubah menjadi met(enkefalin. +& asam amino pada pad a rantai terakhir dari POM5 akan berubah menjadi G(endorfin yang merupakan opioid endogen yang sangat penting yang berikatan dengan deng an resept reseptor or <. POM5 POM5 juga juga berubah berubah menjadi menjadi beberapa beberapa hormon hormon non opioid opioid sepert sepertii adrenokortikotropik hormon %$52*, melanosit(stimulating hormon %M!2* dan lipotropin. %9,3*

".

Pr Proo oorp rpha hani nin n akan akan berub berubah ah menj menjad adii orph orphani anin n 8H %yan %yang g diseb disebut ut juga juga sebag sebagai ai nos nosis isept eptin in*, *, sebuah peptide yang mengandung &9 jenis asam amino. Meskipun proorphanin mempunyai struktur yang homolog dengan ketiga jenis yang lainnya namun orphanin tidak berikatan dengan reseptor <, F, atau E. Orphanin berikatan dengan reseptor coupling protein(6 %:OP*. 7an menyebabkan respon seluler yang menyerupai opioid yang lain, termasuk hambatan pada adenil siklase, terbukanya gerbang Kalium serta blokade gerbang Kalsium tipe(:. Orfanin 8H

 

ditemukan di tempat yang tidak biasa seperti di hippocampus dan korteks sensoris. Orphanin 8H mempunyai efek antianalgesik ketika memproduksi analgesia spinal. ).

6olo 6olong ngan an 0ndo 0ndomo morf rfin in meru merupa paka kan n op opio ioid id agon agonis is yang yang memp mempun unya yaii af afin init itas as ting tinggi gi dan dan selektifitas yang tinggi pada reseptor <. Molekul prekursor dari endomorfin masih belum dapatt ditemu dapa ditemukan. kan. er erdapa dapatt - macam macam endomo endomorfi rfin n dibedak dibedakan an menuru menurutt str strukt uktur ur kiminy kiminya, a, endomorfin & dan endomorfin -. Pada studi in vivo diketahui bahwa endomorfin & bekerja melalui stimulasi reseptor <- sementara endomorfin - titik tangkap kerjanya melalui reseptor  < dan F. Keduanya baik endomorfin & maupun endomorfin - bekerja menurunkan potensial aksi pada medulla daerah rostral ventrolateral, daerah yang menjadi pusat pengatur tekanan darah. !ementara di perifer endomorfin menurunkan noreprinefrin yang dilepaskan neuron simpatis vaskuler.

&A'(AKO)O*I &A '(AKO)O*I OPIOID

Str%kt%r ki$ia opioid

!truktur dari klas opioid alkaloid fenantren cukup rumit dan terdiri atas lima atau bahkan enam cincin yang bergabung. Morfin sebagai salah satu anggota dari fenantren, terdiri atas ) cincin, + cincin terbentuk dalam satu bidang datar sementara - cincin yang lainnya tersusun perpendicular  yang membentuk huruf II. erdapat - group hidroksil %satu fenolik dan satu alkoholik*, sebuah karbon atom kuarterner pada posisi &+ dan cincin piperidin dengan grup metil pada gugus nitrogen. !truktur morfin mempunyai stereoisomer levo dan dekstro dimana hanya stereoisomer  levo yang mempunyai efek analgesik. $nggota fenantren yang lain adalah kodein, derivat dari morfin, serta thebain, prekursor dari oksikodon dan nalokson. 1ika dikurangi secara bertahap  jumlah cincin fenantren maka akan didapatkan golongan morfinian dengan empat cincin, golongan golong an ben@omorfan ben@omorfan dengan tiga cincin, golongan fenilpiperidin fenilpiperidin dengan dua cincin dan yang terakhir peptida opioid endogen dengan struktur separuh tiramin dengan cincin terhidroksilasi tunggal. Kemampuan mengikat reseptor apakah pada sisi romatik atau sisi anion menentukan apakah suatu opioid merupakan suatu agonis atau antagonis.

1ikaa rantai 1ik rantai nitrog nitrogen en piperi piperidin din mempuny mempunyai ai grup grup kimia kimia yang yang besar besar %seper %seperti ti all allil il,, siklop sikloprop ropil, il, siklobutil*, maka sering pada komponen ini memliliki efek antagonis. !ebagai contoh derivate :(

 

aliil morfin dan oksimorfon adalah nalorfin dan nalokson yang memiliki efek antagonis reseptor  opioid. Modifikasi struktur kimia dari opioid sangat menentukan banyak hal baik kemampuan afinitas reseptor, aktifitas aktifitas agonis atau antagonis, ketahanan untuk dimetabolisme tubuh, kelarutan lemak maupun juga farmakokinetiknya. Pada praktek anestesi klinis opioid pada umumnya digunakan intravena. !etelah dosis bolus kadar plasma puncak akan diraih dalam hitungan menit. !elanjutnya konsentrasi obat dalam  plasma akan turun oleh karena distribusi obat menuju ekstravaskuler, target tempat dia bekerja,  jaringan dan organ. Penurunan awal yang cepat pada konsentrasi plasma setelah kadar puncak  adalah fase distribusi. distribusi. 7an penurunan kadar plasma yang berikutnya berikutnya disebut fase eliminasi. eliminasi. a abel bel berikut berikut akan memberikan memberikan simpulan simpulan tentang tentang parameter parameter farmakokinet farmakokinetik ik dan kharakteris kharakteristik  tik  ki kimi miaw awii dar dari bebe beberrapa apa seny enyawa awa opio opioiid yan ang g bi bias asaa di dipa paka kaii dal dalam pr prak akttek kl kliini nis. s.

Karakteristik farmakokinetik beberapa senyawa opioid. Parameter  pK a ' tak 

Morfin 9,3

!ufentanyl ,#

$lfentanyl 4,)

?emifentanyl 9,-4

terionisasi %p2

-+

9

,)

-#

3

)

+)

9#

"

3+

3-

44(3+

&#)#

&#-#

&)+#

3##

-+

"###

--"

+#)

++)

&-+

-9

+#

Jaktu paruh eliminasi %jm*  ooww %koefisien

&,9(+,+

+()

+,&(4,4

-,-(",4

&,"(&,)

#,&9(#,++

 partisi octanol(

&,"

+3

&4

&9)9

&-

&9,3

&,-(&,3

&,"

&,#(+,)

#,"(#,)

&4

&9)9

&-

&9,3

9,"* /katan protein %'* 5learance %ml=mnt* >d %C*

Meperidin 8entanyl ,) ,"

air* Jaktu paruh distribusi cepat %&=-n,min*  ooww %koefisien  partisi oktanolair*

&,"

+3

 

Lntuk Lnt uk mencap mencapai ai titik titik tangkap tangkap kerjan kerjanya ya di si siste stem m saraf saraf pusat, pusat, opioid opioid ter terleb lebih ih dahulu dahulu harus harus menembus membrane biologis dari darah menuju membrane sel neuron. Kemampuan opioid menembus sawar darah otak tergantung pada ukuran molekul, ionisasi, kelarutan lemak, dan ikatan ikata n pada protein. protein. 7iantara 7iantara kharakteris kharakteristik tik tersebut, tersebut, kelarutan lemak dan ionisasi ionisasi memberi  peranan penting dalam menentukan kemampuan penetrasi menuju sistem saraf pusat. 7alam laboratorium, kelarutan lemak ditentukan berdasarkan koefisien partisi oktanolair atau oktano okt anolb lbuff uffer er.. Obat Obat yang yang terion terionisa isasi si juga juga merupak merupakan an hal yang yang pentin penting g untuk untuk menent menentukan ukan kelarutannya dalam lemak. Obat yang tidak terionisasi &### sampai &#.### kali lebih larut lemak   jika disbanding dengan obat ynag terionisasi. 7erajat ionisasi tergantung pada pKa obat opioid serta p2 lingkungan. Opioid dengan pKa lebih rendah daripada 9," akan mempunyai fraksi yang tidak terionisasi lebih banyak pada plasma daripada opioid dengan pKa mendekati atau lebih  besar daripada p2 fisiologis. Kelarutan lemak yang tinggi dari suatu opioid menentukan ke kema mamp mpuan uan perme permeab abil ilit itas as memb membra ran n te terh rhada adap p ob obat at te ters rsebu ebutt te teta tapi pi hal in inii ti tida dak k li linea nearr. Kem Ke mampu ampuan an

pene penetr tras asii

sa sawa warr

dar darah

otak otak mempu empuny nyai ai

ni nila laii

opti optim mal

hi hidr drof ofob obiisi sittas as..

/katan /kata n protein protein plasma plasma juga mempengaruhi mempengaruhi redistribu redistribusi si opioid. 2al ini disebabkan disebabkan karena hanya fraksi obat bebas yang dapat menembus membrane sel. Protein plasma utama yang berikatan dengan opioid adalah albumin dan &(acid glycoprotein %$$6*. Perubahan konsentrasi $$6 terjadi dalam berbagai kondisi, tingkat keparahan suatu penyakit sehingga menghasilkan suatu  perubahan

kronik

maupun

akut

dalam

kebutuhan

opioid.

7alam praktek klinis sehari(hari obat opioid dapat diberikan pada berbagai pilihan rute antara lain  &. Pe Pemb mber eria ian n !ist !istem emik ik  oral oral,, su subl blin ingu gual al,, bucca buccal, l, re rect ctal al,, tr tran ansd sder erma mal, l, su subku bkuta taneu neus, s, intramuscular, intravena maupun nasal. -. Pemberi Pemberian an serebr serebrosp ospina inall  epidural epidural dan dan spinal spinal +. Pemberian Pemberian melal melalui ui jalur jalur perife periferr  lokal atau topikal topikal Keputusan pemberian obat(obat tersebut sangat beragam pertimbangannya. 2al ini disesuaikan dengan kondisi pasien, obat yang tersedia maupun kemampuan pengetahuan klinisi terhadap obat yang ada. %-#,-&,--*

 

&ar$akokinetik  1. Absorbsi

!ebagian besar analgesik opioid mampu diserap bagus melalui rute subkutan, intramuscular dan oral. Oleh karena efek first pass metabolism opioid pada aliran darah di hepar maka dosis oral opioid membutuhkan dosis yang lebih besar untuk mencapai efek terapeutik, seperti pada morfin. Beberapa Bebera pa jenis opioid dipercaya dipercaya lebih efektif efektif jika diberikan diberikan melalui melalui rute oral karena kecil yang melalui first pass metabolism seperti kodein dan oksikodon. /nsuflasi melalui nasal juga bisa menjadi menja di rute pilihan untuk menghindari menghindari first pass metabolism. metabolism. ?ute yang lain yaitu melalui mukosa oral serta transdermal yang diyakini dapat memberikan analgesik yang poten hingga dalam hitungan hari.

2. Distrib$si

Penyerapan opioid pada organ sangat bervariasi. Meskipun tiap jenis opioid mempunyai afinitas yang berbeda terhadap protein, opioid dapat secara cepat meninggalkan kompartemen darah, kemudian kemudi an berkumpul berkumpul menuju jaringan jaringan yang mempunyai perfusi darah yang tinggi seperti otak,  paru(paru, hepar, ginjal dan limpa. Konsentrasi opioid op ioid pada otot sebenarnya lebih kecil, namun  jaringan otot mempunyai volume yang besar sehingga banyak juga yang terakumulasi disana. Meskipun aliran darah pada jaringan lemak rendah, namun akumulasi pada jaringan lemak ini adalah suatu hal yang penting pen ting oleh karena akan terjadi redistribusi kembali oleh opioid yang larut  baik dengan lemak, seperti fentanyl.

". Metabolisme

!e !eba bagi gian an be besa sarr opioi opioid d akan akan diub diubah ah menj menjad adii meta metabol bolit it ya yang ng le lebi bih h polar polar se seba bagi gian an besar  besar  glukoronid, yang kemudian akan diekskresikan melalui ginjal. !ebagai contoh morfin, sebagian  besar akan dikonjugasi menjadi morfin(4(glukoronid, suatu kompenen yang mempunyai efek  neuroeksitatori. 0fek neuroeksitatori ini bukan dimediasi oleh reseptor opioid melainkan oleh system 6$B$=glisinergik. Kurang lebih &#' dari morfin akan diubah menjadi M46, suatu metabolit aktif dengan efek analgesik " hingga 4 kali lebih poten jika dibandingkan dengan morfin. :amun metabolit yang lebih polar ini mempunyai keterbatasan untuk menembus sawar  darah otak. $kumulasi yang berlebihan dari obat ini seperti pada pasien dengan gagal ginjal

 

ataupun pemakaian dosis besar tentunya akan menyebabkan berbagai macam efek samping. Kejang oleh karena efek neuroeksitasi dari M+6 serta efek kerja yang memanjang dari opioid yang dihasilkan oleh M46. 6olongan ester seperti heroin dan remifentanyl dihidrolisa secara cepat oleh en@im esterase  jaringan. 2eroin %diasetilmorfin* dihidrolisa menjadi monoasetilmorfin dan pada akhirnya menjadi morfin yang kemudian dikonjugasi oleh asam glukoronat. Metabolism oksidatif hepatik  merupakan meru pakan rute primer primer degradasi degradasi opioid opioid golongan golongan fenilpiper fenilpiperidin idin seperti seperti meperidin, meperidin, fentanyl, alfentanyl dan sufentanyl. 2asil metabolit dimetilasi dari meperidin yaitu normeperidin dapat terakumulasi pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal ataupun pada pemakaian dosis yang tinggi. :ormeperidin dapat menyebabkan kejang apabila terakumulasi dalam jumlah yang cukup ting tinggi gi..

!eba !ebali likn kny ya

fe fent ntan anyl yl

tida tidak k

memi memili liki ki

meta metabo boli litt

ak akti tif. f.

/s /so@ o@im im P")# P")#

5NP+ 5NP+$" $"

memetabolisme fentanyl melalui proses :(dealkilasi di hepar. 5NP+$" juga terdapat di mukosa usus halus dan memberikan kontribusi pada proses first pass metabolism jika fentanyl diberikan secara oral. secara oral. Kodein Kodein,, oksiko oksikodon don,, dan hidrok hidrokodon odon dimeta dimetabol bolism ismee di hepar hepar oleh oleh iso@im iso@im P")# P")# 5NP-74 yang akan menghasilkan metabolit dengan efek yang lebih besar. !ebagai contoh, kodein dimetilasi menjadi morfin,. %),4*

%. #kskresi

Metabolit Metab olit yang polar, polar, termasuk termasuk konjugasi konjugasi glukoronid dari analgesik analgesik opioid, opioid, sebagian sebagian besar  diekskresi melalui urin. !ejumlah kecil dari bagian yang yang tidak diubah dapat ditemukan juga di urin urin.. !e !ela lain in itu itu ko konj njuga ugasi si gluko glukoro roni nid d juga juga di dite temu mukan kan di emped empedu, u, na namu mun n si sirk rkul ulas asii enterohepatik hanya berperan kecil dalam proses ekskresi