Primary Hyperaldosteronism.
Content
PROBLEME DE TERAPIE
10
HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR.
DIAGNOSTIC, TRATAMENT, EVOLUŢIE
Primary hyperaldosteronism. Diagnosis, treatment, evolution
Şef Lucr. Dr. A. Ghemigian1,2, Dr. I. Popescu1, Dr. E. Petrova1, Dr. N. Dumitru1,
Prof. Dr. C. Dumitrache1,2
1
Institutul de Endocrinologie „C.I. Parhon”, Bucureşti
2
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti
REZUMAT
Hiperaldosteronismul primar este responsabil de 5-15% din cazurile de HTA secundară, cu o frecvenţă chiar mai
mare la pacienţii cu HTA rezistentă la tratament. Cauza este fie un adenom suprarenal hipersecretant de
aldosteron (sindromul Conn), fie hiperplazia suprarenală uni- sau bilaterală, difuză, micro- sau macronodulară.
Deoarece tratamentul este diferit în cele 2 situaţii (suprarenalectomie pentru adenom şi tratament medicamentos
cu antagonişti de aldosteron în hiperplazie), este importantă diferenţierea între cele 2 forme etiopatogenice.
Investigaţiile minime necesare în acest sens sunt: dozarea aldosteronului plasmatic în clino- şi ortostatism şi
tomografia abdominală. Vă prezentăm 4 cazuri de hiperaldosteronism primar internate în Institutul Naţional de
Endocrinologie „C.I. Parhon“ în anul 2013, rezultatele investigaţiilor, atitudinea terapeutică şi evoluţia acestor
pacienţi. Subliniem importanţa ionogramei în screeningul pacienţilor hipertensivi, indiferent de vârstă, deoarece
hiperaldosteronismul primar corect tratat duce la vindecarea HTA sau la scăderea necesarului de medicamente
hipotensoare.
Cuvinte cheie: hiperaldosteronism primar, hipertensiune arterială secundară,
hipopotasemie, adenom suprarenal, hiperplazie suprarenală
ABSTRACT
Primary hyperaldosteronism is responsible for 5-15% of cases of secondary hypertension with even greater frequency in patients with treatment – resistant hypertension. The source of aldosterone excess is either an adrenal
adenoma (Conn’s syndrome) or adrenal hyperplasia uni/bilateral, diffuse/micro/macronodular. Because treatment
is different in the two situations (adrenalectomy for adenoma and aldosterone antagonist for hyperplasia) is important to differentiate between the two forms. We present 4 cases of primary aldosteronism admitted to the Institute
of Endocrinology „C.I. Parhon“ in 2013, the results of investigations, therapeutic approach and evolution of these
patients. We emphasize the importance of screening for serum potassium levels in hypertensive patients, regardless of age, because primary aldosteronism’s proper treatement leads to cure of hypertension or decrease in hypotensive medication requirements.
Keywords: primary hyperaldosteronism, secondary hypertension, hypokalemia,
adrenal adenoma, adrenal hyperplasia
INTRODUCERE
Datele recente au arătat că hiperaldosteronismul
primar este responsabil de 5-15% din cazurile de
HTA secundară, cu o frecvenţă chiar mai mare la
pacienţii cu HTA rezistentă la tratament. Prevalenţa
mult mai mare decât se credea în urmă cu 10 ani se
datorează screeningului larg la pacienţii hipertensivi, precum şi perfecţionării metodelor de diag-
nostic. Este un sindrom clinic important de recunoscut şi tratat corespunzător deoarece:
– HTA se vindecă sau scade necesarul de medicamente hipotensoare;
– dispar efectele toxice fibrogenetice ale aldosteronului asupra ţesuturilor: vascular, miocardic, renal;
– dispare riscul aritmiilor ventriculare severe
induse prin hipokaliemie.
Adresa de corespondenţă:
Şef Lucr. Dr. A. Ghemigian, Institutul Naţional de Endocrinologie „C.I. Parhon“, Bdul Aviatorilor, nr. 34-36, sector 1, Bucureşti,
cod poştal 011863
E-mail: [email protected]
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXI, NR. 1, An 2014
53
54
Studiile au demonstrat că incidenţa evenimentelor cardiovasculare grave (CIC-IMA, AVC/AIT,
aritmii susţinute) a fost mai mare la pacienţii cu
hiperaldosteronism decât la cei cu HTA esenţială,
deoarece expunerea pe termen lung la niveluri crescute de aldosteron accelerează evoluţia leziunilor
secundare HTA (procesele de remodelare cardiacă
şi vasculară).
Sursa secreţiei crescute de aldosteron este în cele mai multe cazuri:
– adenom suprarenal;
– hiperplazie suprarenală bilaterală.
Alte cauze mai rare pot fi:
– hiperplazie unilaterală (în anul 2000 erau raportate în literatură 11 cazuri, din care 80%
erau bărbaţi);
– hiperplazie unilaterală cu un nodul dominant
(pentru că au fost găsite împreună, există speculaţii că hiperplazia unilaterală ar fi un stadiu precursor al adenomului; totuşi, aceşti
pacienţi trataţi medicamentos şi urmăriţi în
timp nu au dezvoltat adenom);
– carcinom suprarenal;
– foarte rar (au fost citate 2 cazuri): adenoame
suprarenale multiple, fiecare producând aldosteron în exces;
– hiperaldosteronismul familial tip I şi II.
Din punct de vedere al distribuţiei pe sexe, adenoamele apar mai frecvent la femei, iar hiperplazia
afectează în mod egal bărbaţii şi femeile.
Majoritatea pacienţilor NU au simptome clinice
specifice, paraliziile periodice şi sindromul poliuropolidipsic clasic descrise fiind rare.
Motivele pentru care se suspectează hiperaldosteronismul primar:
– hipokaliemie (în absenţa tratamentului diuretic, care este cea mai frecventă cauză de K plasmatic scăzut), asociată cu HTA, de cele mai
multe ori moderată-severă, rar malignă, dar
întotdeauna greu de controlat, rezistentă la
tratament;
– pacienţi la care controlul TA se obţine după
adăugarea spironolactonei la schema terapeutică;
– incidentalom suprarenal la un pacient hipertensiv.
Asocierea hipopotasemie – HTA nu e obligatorie.
Mai ales în stadiile precoce, K plasmatic poate fi
normal. Invers, la unii pacienţi normotensivi, hipopotasemia se poate datora hiperaldosteronismului.
Având în vedere heterogenitatea fenotipică a hiperaldosteronismului primar sunt necesare investigaţii complexe pentru precizarea formei etiopatogenice şi alegerea tratamentului corect, fiind ne-
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXI, NR. 1, An 2014
cesare diagnosticul hiperaldosteronismului, precum
şi stabilirea cauzei acestuia.
DIAGNOSTICUL
HIPERALDOSTERONISMULUI
• Ionograma serică (K ↓, Na normal) şi urinară (K
↑, Na normal)
• Echilibru acido-bazic (alcaloză metabolică)
• Magneziu plasmatic (↓)
• Explorarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron:
– Aldosteron plasmatic şi urinar (metabolitul
18-glucuronid) (↑)
– ARP (activitatea reninică a plasmei) şi nivelul
plasmatic al reninei (↓)
– ARR (aldosteron/renin ratio) – metoda de
screening cea mai eficientă, diagnostic sigur
dacă: > 20 dacă aldosteronul plasmatic > 15
ng/dl
Cu 2 săptămâni înainte de testele hormonale, din
schema terapeutică se scot diureticele, inhibitorii
enzimei de conversie, blocanţii receptorului angiotensinei II, β-blocantele şi se înlocuiesc cu α-blocante şi blocante ale canalelor de calciu (care nu
influenţează SRAA).
Cu 5 zile înainte de testări, se poate face încărcare cu sare (> 200 mEq/zi) sau fludrocortizon (0,4
mg/zi), ştiut fiind că încărcarea volemică sau cu
sare inhibă SRAA.
O ARP normală nu exclude diagnosticul de hiperaldosteronism primar. Sunt raportate cazuri de
boală veche, cu HTA severă, cu nefroangioscleroză
care blochează supresia reninei, agravând astfel
evoluţia HTA. În aceste situaţii trebuie exclusă coexistenţa unei stenoze de arteră renală.
DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC AL
HIPERALDOSTERONISMULUI PRIMAR
TESTUL POSTURAL (dozarea aldosteronului
plasmatic în clinostatism la ora 8.00 şi după 4 ore
de ortostatism – la ora 12.00)
În majoritatea cazurilor:
– La pacienţii cu adenoame, secreţia de aldosteron e reglată predominant de ACTH şi de
aceea manifestă o scădere concordantă cu ritmul circadian al acestuia, cu valoare mai redusă sau nesemnificativ modificată la prânz
faţă de dimineaţă.
– La pacienţii cu hiperplazie, la care secreţia e
stimulată predominant prin sistemul reninăangiotensină-aldosteron, se constată creşterea
55
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXI, NR. 1, An 2014
nivelulului aldosteronului plasmatic după 4
ore de ortostatism.
Există şi excepţii:
– adenoame care sunt sensibile la angiotensină
II;
– situaţii în care hiperplazia unilaterală se comportă ca un adenom.
De aceea, acurateţea testului e de 75-85%.
EXPLORAREA IMAGISTICĂ
– CT pune diagnosticul în 58% din cazuri (vede doar 80% din adenoamele cu diametrul de
1cm, iar majoritatea sunt < 2 cm).
– RMN are rezoluţie mai bună, punând diagnosticul în 72% din cazuri.
EXPLORAREA SCINTIGRAFICĂ (spironolactona trebuie oprită cu 6 săptămâni înainte) se poate
face cu:
– ¹³¹Iod-colesterol (necesită supresie adrenală
7 zile cu dexametazonă şi blocarea tiroidei 5
zile cu soluţie Lugol);
– Selenometil-colesterol (nu necesită blocarea
tiroidei).
CATETERIZAREA BILATERALĂ A VENELOR
SUPRARENALE
Este standardul de aur pentru diferenţierea hipersecreţiei uni- şi bilaterale. Nu se recomandă de
rutină, ci doar când:
– există discrepanţă între imagistică/scintigrafie
şi testul postural;
– pot exista incidentaloame cu hiperaldosteronism prin hiperplazie bilaterală (adenoamele unilaterale nefuncţionale sunt frecvente
la bătrâni);
– nu se vizualizează CT (diametru = 1 cm).
Constă în prelevarea de sânge din arterele suprarenale bilateral bazal şi la 15 minute după administrarea de ACTH. Se calculează valoarea:
(Aldosteron/cortizol) stânga
(Aldosteron/cortizol) dreapta
care dă cel mai bun rezultat pentru depistarea
pacienţilor cu secreţie unilaterală şi indicaţie de
tratament chirurgical (adenom sau hiperplazie
unilaterală).
Este necesară dozarea cortizolului din 2 motive:
– Pentru a confirma poziţia cateterului în vena
suprarenală (concentraţia cortizolului e dublă
faţă de cea din vena cavă inferioară).
– Concentraţiile de cortizol trebuie să fie comparabile (uneori vena suprarenală dreaptă primeşte ramuri din circulaţia hepatică şi concentraţia cortizolului e mult mai mare)
TRATAMENTUL
MEDICAMENTOS, dacă există:
– hiperplazie bilaterală;
– contraindicaţii pentru operaţie/refuzul pacientului;
TA controlată sub tratament cu spironolactonă ±
alte hipotensoare, iar adenomul NU creşte.
Constă în administrarea de diuretice antiadosteronice în monoterapie sau asociate cu alte hipotensoare, în special inhibitori ai enzimei de conversie
şi sartani. Cea mai frecvent utilizată este Spironolactona (în hiperplazia bilaterală fiind necesare în
medie 125 mg/zi). În caz de reacţii adverse (ginecomastia e cea mai frecventă) se înlocuieşte cu
Eplerenonă:
– antagonist selectiv al receptorului mineralocorticoid;
– tratamentul se începe cu 25 mg/zi, doza maximă 200 mg/zi.
Studiile comparative cu spironolactonă au arătat:
– dozele echivalente: 400 mg spironolactonă =
150 mg eplerenonă;
– prezintă acelaşi risc de hiperkaliemie uşoară;
– scad la fel de eficient valoarea TA, în cazul
eplerenonei scăderea producându-se chiar mai
rapid.
Alte alternative: triamteren, amilorid.
CHIRURGICAL, indicat în:
– adenom;
– hiperplazie unilaterală.
Corectează hipokaliemia în 100% din cazuri.
Normalizarea de durată a HTA a apărut la 60-80%
din pacienţii suprarenalectomizaţi (într-un interval
de timp până la 1 an postoperator). Au fost identificaţi ca factori de risc independenţi pentru persistenţa HTA postoperator:
– vârsta avansată pacientului în momentul operaţiei;
– durata mare de evoluţie a HTA;
– TA crescută la externare;
– răspunsul slab sau absent la tratamentul cu
spironolactonă.
Explicaţii posibile:
– bătrânii asociază şi HTA esenţială;
– HTA veche (> 5 ani) se complică cu modificări
vasculare ireversibile;
– bătrânii sunt cei susceptibili a avea HTA veche.
HTA persistentă postoperator este de regulă moderată, uşor de controlat terapeutic şi pacienţii au un
beneficiu major: dispariţia efectului toxic cardiovascular al aldosteronului.
56
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXI, NR. 1, An 2014
Postoperator, poate apărea hiperkaliemie tranzitorie (8 săptămâni) din cauza hipoaldosteronismului, frecvent întâlnit la pacienţii cu adenoame.
PREZENTAREA A 4 CAZURI
Pacienţii au fost internaţi în Institutul Naţional
de Endocrinologie „C.I. Parhon“ în anul 2013.
În toate cazurile, pacienţii au fost trimişi pentru
evaluare endocrinologică în context de HTA rezistentă la tratament şi hipokaliemie.
Nici unul dintre pacienţi nu avea tablou clinic
sugestiv pentru hipercorticism, iar analizele au
confirmat valori normale ACTH, CLU, cortizol bazal şi în testul de supresie cu dexametazonă 1 mg.
De asemenea, metanefrinele şi normetanefrinele
plasmatice şi urinare au fost în limite normale.
Valoarea crescută a aldosteronului şi supresată a
reninei plasmatice confirmă diagnosticul de hiperaldosteronism primar – secreţie autonomă de aldosteron la nivel suprarenal.
Pacienţilor cu hiperplazie adrenală bilaterală li
s-a adăugat la schema terapeutică Spironolactona
în doza de 150 mg/zi. Evoluţia lor a fost favorabilă,
cu normalizarea K seric şi a TA. Ca reacţie adversă,
pacientul (bărbat) a dezvoltat ginecomastie bilaterală dureroasă. În acest caz, am înlocuit Spironolactona cu Eplerenoma în doză de 150 mg/zi, obţiCaz Sex Vârsta
(ani)
TA max
(mmHg)
TA sub terapie
(mmHg)
1
M
32
190/115
180/100
2
F
47
250/120
170/90
3
F
38
200/100
160/100
4
F
56
210/120
170/100
nând ameliorarea ginecomastiei în condiţiile menţinerii în limite normale a kaliemiei şi TA.
La pacienţii cu adenom s-a practicat suprarenalectomie laparoscopică, iar examenul histopatologic
a confirmat structura de adenom derivat din zona
fasciculată.
Evoluţia post-operatorie a fost diferită. Deşi în
ambele cazuri valoarea aldosteronului seric şi a kaliemiei s-au normalizat pe parcursul a cca 2 săptămâni, în cazul 2 (pacienta mai tânără cu HTA mai
recent instalată) TA s-a normalizat, făcând posibilă
oprirea oricărui tratament hipotensor la 1 lună postoperator, în timp ce în cazul 4 (pacientă mai vârstnică, cu modificări secundare de angioscleroză) pentru menţinerea TA în limite normale a fost necesară
menţinerea terapiei combinate.
DISCUŢII
Toate cele 4 cazuri prezentate au în comun asocierea sugestivă pentru diagnostic de HTA rezistentă
la tratament şi hipopotasemie, dar şi lipsa semnelor
clinice clasic descrise (paraliziile periodice şi sindromul poliuro-polidipsic).
În ceea ce priveşte metodele de diagnostic, rezultatul testului postural a fost concordant cu aspectul CT.
Tratament
Perindopril 5 mg
Inapamid
Bisoprolol 5 mg
Enalapril 20 mg
Metoprolol 100 mg
Amlodipina 10 mg
Enalapril 20 mg
Nebivolol 5 mg
Irbesartan 300 mg
Felodipina 10 mg
Carvedilol 25 mg
Caz
Renină clino
(1,68-23,94 ng/ml)
Aldosteron seric clino
(10-160 pg/ml)
Aldosteron seric orto
(40-310 pg/ml)
1
0,4
233,35
439,13
2
0,8
335,34
219
3
0,6
489,1
764,98
4
1,02
1.027
1.252,62
K seric
(3,5-5,2)
mmol/l)
2,4
3,3
2,3
3,9
4,1
1,94
3,99
1,96
2,66
• Sindrom coronarian acut remis
• Tiroidită cronică autoimună
• DSV minor
• Nefroangioscleroză-IRC
• Angioscleroză retiniană
• HVS
• Ischemie subepicardică anterioară
• Angor pectoris de efort
• Dislipidemie mixtă
Interpretare
test
Hiperplazie
Adenom
Hiperplazie
Adenom
Patologie asociată
CT
Hiperplazie suprarenală
bilaterală
Nodul suprarenal drept
2,3/2,6 cm
Hiperplazie suprarenală
bilaterală
Nodul suprarenal stâng
2,75/2,22 cm
Concordanţă
+
+
+
+
57
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXI, NR. 1, An 2014
Adăugarea Spironolactonei la schema terapeutică a controlat potasemia şi TA chiar şi la pacienţii
cu adenom suprarenal (preoperator).
Evoluţia postoperatorie a fost influenţată de
vârsta pacientei, vechimea HTA (proporţională cu
prezenţa modificărilor de angioscleroză).
CONCLUZII
Subliniem importanţa ionogramei în screeningul
pacienţilor hipertensivi, indiferent de vârstă, deoarece hiperaldosteronismul primar corect tratat duce
la vindecarea HTA sau la scăderea necesarului de
medicamente hipotensoare.
BIBLIOGRAFIE
1. Dumitrache C. – Endocrinologie, Editura Medicală, 2002
2. Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S., Foster
W.D., Wilson J.D. – William’s Textbook of Endocrinology, 2012
3. Gardner D.G., Shoback D. – Greenspan’s Basic & Clinical
Endocrinology, 8th Edition, 2011
4. Gallego S, Covarsí A, Luengo J, González P, Suárez MA, Novillo
R. – Our experience in primary hyperaldosteronism. Nefrologia 2007;
27(6):704-9
5. Krysiak R., Okopień B., Herman Z.S. – Primary aldosteronism,
Katedra Farmakologii, Zakład Farmakologii Klinicznej Slaskiej
Akademii Medycznej, Katowice, Przegl Lek. 2007; 64(1):31-6
6. Prakash E.S. – „Aldosterone Escape“ or Refractory
Hyperaldosteronism?, MBBS, MD, MedGenMed. 2005; 7(3):25
7. Catena C., Colussi G., Nadalini E., Chiuch A., Baroselli S.,
Lapenna R., Sechi L.A. – Cardiovascular outcomes in patients with
primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med. 2008 Jan 14;
168(1):80-5
8. Arnold, D.T., MD, Reed J.B., MD, Burt K., MD – Evaluation and
management of the incidental adrenal mass, Proc (Bayl Univ Med
Cent). 2003 January; 16(1): 7-12
9. Foo R., O’Shaughnessy K.M., Brown M.J. – Hyperaldosteronism:
recent concepts, diagnosis, and management, Postgraduate Medical
Journal 2001;77:639-644
10. Zarnegar R., Bloom A.I., Lee J., Kerlan R.K. Jr, Wilson M.W.,
Laberge J.M., Gordon R.L., Kebebew E., Clark O.H., Duh Q.Y. – Is
adrenal venous sampling necessary in all patients with
hyperaldosteronism before adrenalectomy? J Vasc Interv Radiol.
2008 Jan; 19(1):66-7
11. Ramachandran M.S., Reid J.A., Dolan S.J., Farling P.A., Russell
C.F.J. – Laparoscopic adrenalectomy versus open adrenalectomy:
results from a retrospective comparative study, Ulster Medical Journal.
2006 May; 75(2):126-128
12. Leung A.M., Sasano H., Nishikwa T., Mcneny D.B., Malabanan
A.O. – Multiple unilateral adrenal adenomas in a patient with primary
hyperaldosteronism, Endocrine Practice 2008 Jan-Feb; 14(1):76-9
13. Simon D.R., Palese M.A. – Noninvasive adrenal imaging in
hyperaldosteronism Curr Urol Rep. 2008 Jan; 9(1):80-7
14. Rossi G.P., Pessina A.C., Heagerty A.M. – Primary aldosteronism:
an update on screening, diagnosis and treatment, J Hypertens. 2008
Apr; 26(4):613-21
15. Oelkers W., Diederich S., Bähr V. – Primary Hyperaldosteronism
without Suppressed Renin Due to Secondary Hypertensive Kidney
Damage, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 85,
No. 9 3266-3270, 2000
16. Walz M.K., Gwosdz R., Levin S.L., Alesina P.F., Suttorp A.C., Metz
K.A., Wenger F.A., Petersenn S., Mann K., Schmid K.W. –
Retroperitoneoscopic Adrenalectomy in Conn’s Syndrome Caused by
Adrenal Adenomas or Nodular Hyperplasia, World J Surg. 2008 Mar
15
17. Weber K.T. – Aldosteronism revisited: Perspectives on less
well-recognized actions of aldosterone, Journal of Laboratory and
Clinical Medicine, Volume 142, Issue 2, August 2003, Pages 71-82
18. Karagiannis A., Tziomalos K., Papageorgiou A., Kakafika A.I.,
Pagourelias E.D., Anagnostis P., Athyros V.G., Mikhailidis D.P.
– Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic
hyperaldosteronism. Expert Opin Pharmacother. 2008 Mar;
9(4):509-15
19. Ishibashi T., Satoh F., Yamada T., Sato A., Matsuhashi T., Takase
K. – Primary aldosteronism: a pictorial essay. Abdominal Imaging
Volume 32, Number 4 / August, 2007, pages 504-514
20. Ofei F., Darko R., Appiah-Kusi J., Aduful H., Baddoo H., AduGyamfi Y., Tettey Y., Gyasi R.K., Aleksenko L., Yeboah E.D.,
Arc-Hampong E.Q., Yeboah A.A., Ogoe E. – Surgically Correctable
Adrenal-Dependent Hypertension: A Report of Five Cases, Ghana
Med J. 2007 June; 41(2):82-87
10
HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR.
DIAGNOSTIC, TRATAMENT, EVOLUŢIE
Primary hyperaldosteronism. Diagnosis, treatment, evolution
Şef Lucr. Dr. A. Ghemigian1,2, Dr. I. Popescu1, Dr. E. Petrova1, Dr. N. Dumitru1,
Prof. Dr. C. Dumitrache1,2
1
Institutul de Endocrinologie „C.I. Parhon”, Bucureşti
2
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti
REZUMAT
Hiperaldosteronismul primar este responsabil de 5-15% din cazurile de HTA secundară, cu o frecvenţă chiar mai
mare la pacienţii cu HTA rezistentă la tratament. Cauza este fie un adenom suprarenal hipersecretant de
aldosteron (sindromul Conn), fie hiperplazia suprarenală uni- sau bilaterală, difuză, micro- sau macronodulară.
Deoarece tratamentul este diferit în cele 2 situaţii (suprarenalectomie pentru adenom şi tratament medicamentos
cu antagonişti de aldosteron în hiperplazie), este importantă diferenţierea între cele 2 forme etiopatogenice.
Investigaţiile minime necesare în acest sens sunt: dozarea aldosteronului plasmatic în clino- şi ortostatism şi
tomografia abdominală. Vă prezentăm 4 cazuri de hiperaldosteronism primar internate în Institutul Naţional de
Endocrinologie „C.I. Parhon“ în anul 2013, rezultatele investigaţiilor, atitudinea terapeutică şi evoluţia acestor
pacienţi. Subliniem importanţa ionogramei în screeningul pacienţilor hipertensivi, indiferent de vârstă, deoarece
hiperaldosteronismul primar corect tratat duce la vindecarea HTA sau la scăderea necesarului de medicamente
hipotensoare.
Cuvinte cheie: hiperaldosteronism primar, hipertensiune arterială secundară,
hipopotasemie, adenom suprarenal, hiperplazie suprarenală
ABSTRACT
Primary hyperaldosteronism is responsible for 5-15% of cases of secondary hypertension with even greater frequency in patients with treatment – resistant hypertension. The source of aldosterone excess is either an adrenal
adenoma (Conn’s syndrome) or adrenal hyperplasia uni/bilateral, diffuse/micro/macronodular. Because treatment
is different in the two situations (adrenalectomy for adenoma and aldosterone antagonist for hyperplasia) is important to differentiate between the two forms. We present 4 cases of primary aldosteronism admitted to the Institute
of Endocrinology „C.I. Parhon“ in 2013, the results of investigations, therapeutic approach and evolution of these
patients. We emphasize the importance of screening for serum potassium levels in hypertensive patients, regardless of age, because primary aldosteronism’s proper treatement leads to cure of hypertension or decrease in hypotensive medication requirements.
Keywords: primary hyperaldosteronism, secondary hypertension, hypokalemia,
adrenal adenoma, adrenal hyperplasia
INTRODUCERE
Datele recente au arătat că hiperaldosteronismul
primar este responsabil de 5-15% din cazurile de
HTA secundară, cu o frecvenţă chiar mai mare la
pacienţii cu HTA rezistentă la tratament. Prevalenţa
mult mai mare decât se credea în urmă cu 10 ani se
datorează screeningului larg la pacienţii hipertensivi, precum şi perfecţionării metodelor de diag-
nostic. Este un sindrom clinic important de recunoscut şi tratat corespunzător deoarece:
– HTA se vindecă sau scade necesarul de medicamente hipotensoare;
– dispar efectele toxice fibrogenetice ale aldosteronului asupra ţesuturilor: vascular, miocardic, renal;
– dispare riscul aritmiilor ventriculare severe
induse prin hipokaliemie.
Adresa de corespondenţă:
Şef Lucr. Dr. A. Ghemigian, Institutul Naţional de Endocrinologie „C.I. Parhon“, Bdul Aviatorilor, nr. 34-36, sector 1, Bucureşti,
cod poştal 011863
E-mail: [email protected]
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXI, NR. 1, An 2014
53
54
Studiile au demonstrat că incidenţa evenimentelor cardiovasculare grave (CIC-IMA, AVC/AIT,
aritmii susţinute) a fost mai mare la pacienţii cu
hiperaldosteronism decât la cei cu HTA esenţială,
deoarece expunerea pe termen lung la niveluri crescute de aldosteron accelerează evoluţia leziunilor
secundare HTA (procesele de remodelare cardiacă
şi vasculară).
Sursa secreţiei crescute de aldosteron este în cele mai multe cazuri:
– adenom suprarenal;
– hiperplazie suprarenală bilaterală.
Alte cauze mai rare pot fi:
– hiperplazie unilaterală (în anul 2000 erau raportate în literatură 11 cazuri, din care 80%
erau bărbaţi);
– hiperplazie unilaterală cu un nodul dominant
(pentru că au fost găsite împreună, există speculaţii că hiperplazia unilaterală ar fi un stadiu precursor al adenomului; totuşi, aceşti
pacienţi trataţi medicamentos şi urmăriţi în
timp nu au dezvoltat adenom);
– carcinom suprarenal;
– foarte rar (au fost citate 2 cazuri): adenoame
suprarenale multiple, fiecare producând aldosteron în exces;
– hiperaldosteronismul familial tip I şi II.
Din punct de vedere al distribuţiei pe sexe, adenoamele apar mai frecvent la femei, iar hiperplazia
afectează în mod egal bărbaţii şi femeile.
Majoritatea pacienţilor NU au simptome clinice
specifice, paraliziile periodice şi sindromul poliuropolidipsic clasic descrise fiind rare.
Motivele pentru care se suspectează hiperaldosteronismul primar:
– hipokaliemie (în absenţa tratamentului diuretic, care este cea mai frecventă cauză de K plasmatic scăzut), asociată cu HTA, de cele mai
multe ori moderată-severă, rar malignă, dar
întotdeauna greu de controlat, rezistentă la
tratament;
– pacienţi la care controlul TA se obţine după
adăugarea spironolactonei la schema terapeutică;
– incidentalom suprarenal la un pacient hipertensiv.
Asocierea hipopotasemie – HTA nu e obligatorie.
Mai ales în stadiile precoce, K plasmatic poate fi
normal. Invers, la unii pacienţi normotensivi, hipopotasemia se poate datora hiperaldosteronismului.
Având în vedere heterogenitatea fenotipică a hiperaldosteronismului primar sunt necesare investigaţii complexe pentru precizarea formei etiopatogenice şi alegerea tratamentului corect, fiind ne-
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXI, NR. 1, An 2014
cesare diagnosticul hiperaldosteronismului, precum
şi stabilirea cauzei acestuia.
DIAGNOSTICUL
HIPERALDOSTERONISMULUI
• Ionograma serică (K ↓, Na normal) şi urinară (K
↑, Na normal)
• Echilibru acido-bazic (alcaloză metabolică)
• Magneziu plasmatic (↓)
• Explorarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron:
– Aldosteron plasmatic şi urinar (metabolitul
18-glucuronid) (↑)
– ARP (activitatea reninică a plasmei) şi nivelul
plasmatic al reninei (↓)
– ARR (aldosteron/renin ratio) – metoda de
screening cea mai eficientă, diagnostic sigur
dacă: > 20 dacă aldosteronul plasmatic > 15
ng/dl
Cu 2 săptămâni înainte de testele hormonale, din
schema terapeutică se scot diureticele, inhibitorii
enzimei de conversie, blocanţii receptorului angiotensinei II, β-blocantele şi se înlocuiesc cu α-blocante şi blocante ale canalelor de calciu (care nu
influenţează SRAA).
Cu 5 zile înainte de testări, se poate face încărcare cu sare (> 200 mEq/zi) sau fludrocortizon (0,4
mg/zi), ştiut fiind că încărcarea volemică sau cu
sare inhibă SRAA.
O ARP normală nu exclude diagnosticul de hiperaldosteronism primar. Sunt raportate cazuri de
boală veche, cu HTA severă, cu nefroangioscleroză
care blochează supresia reninei, agravând astfel
evoluţia HTA. În aceste situaţii trebuie exclusă coexistenţa unei stenoze de arteră renală.
DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC AL
HIPERALDOSTERONISMULUI PRIMAR
TESTUL POSTURAL (dozarea aldosteronului
plasmatic în clinostatism la ora 8.00 şi după 4 ore
de ortostatism – la ora 12.00)
În majoritatea cazurilor:
– La pacienţii cu adenoame, secreţia de aldosteron e reglată predominant de ACTH şi de
aceea manifestă o scădere concordantă cu ritmul circadian al acestuia, cu valoare mai redusă sau nesemnificativ modificată la prânz
faţă de dimineaţă.
– La pacienţii cu hiperplazie, la care secreţia e
stimulată predominant prin sistemul reninăangiotensină-aldosteron, se constată creşterea
55
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXI, NR. 1, An 2014
nivelulului aldosteronului plasmatic după 4
ore de ortostatism.
Există şi excepţii:
– adenoame care sunt sensibile la angiotensină
II;
– situaţii în care hiperplazia unilaterală se comportă ca un adenom.
De aceea, acurateţea testului e de 75-85%.
EXPLORAREA IMAGISTICĂ
– CT pune diagnosticul în 58% din cazuri (vede doar 80% din adenoamele cu diametrul de
1cm, iar majoritatea sunt < 2 cm).
– RMN are rezoluţie mai bună, punând diagnosticul în 72% din cazuri.
EXPLORAREA SCINTIGRAFICĂ (spironolactona trebuie oprită cu 6 săptămâni înainte) se poate
face cu:
– ¹³¹Iod-colesterol (necesită supresie adrenală
7 zile cu dexametazonă şi blocarea tiroidei 5
zile cu soluţie Lugol);
– Selenometil-colesterol (nu necesită blocarea
tiroidei).
CATETERIZAREA BILATERALĂ A VENELOR
SUPRARENALE
Este standardul de aur pentru diferenţierea hipersecreţiei uni- şi bilaterale. Nu se recomandă de
rutină, ci doar când:
– există discrepanţă între imagistică/scintigrafie
şi testul postural;
– pot exista incidentaloame cu hiperaldosteronism prin hiperplazie bilaterală (adenoamele unilaterale nefuncţionale sunt frecvente
la bătrâni);
– nu se vizualizează CT (diametru = 1 cm).
Constă în prelevarea de sânge din arterele suprarenale bilateral bazal şi la 15 minute după administrarea de ACTH. Se calculează valoarea:
(Aldosteron/cortizol) stânga
(Aldosteron/cortizol) dreapta
care dă cel mai bun rezultat pentru depistarea
pacienţilor cu secreţie unilaterală şi indicaţie de
tratament chirurgical (adenom sau hiperplazie
unilaterală).
Este necesară dozarea cortizolului din 2 motive:
– Pentru a confirma poziţia cateterului în vena
suprarenală (concentraţia cortizolului e dublă
faţă de cea din vena cavă inferioară).
– Concentraţiile de cortizol trebuie să fie comparabile (uneori vena suprarenală dreaptă primeşte ramuri din circulaţia hepatică şi concentraţia cortizolului e mult mai mare)
TRATAMENTUL
MEDICAMENTOS, dacă există:
– hiperplazie bilaterală;
– contraindicaţii pentru operaţie/refuzul pacientului;
TA controlată sub tratament cu spironolactonă ±
alte hipotensoare, iar adenomul NU creşte.
Constă în administrarea de diuretice antiadosteronice în monoterapie sau asociate cu alte hipotensoare, în special inhibitori ai enzimei de conversie
şi sartani. Cea mai frecvent utilizată este Spironolactona (în hiperplazia bilaterală fiind necesare în
medie 125 mg/zi). În caz de reacţii adverse (ginecomastia e cea mai frecventă) se înlocuieşte cu
Eplerenonă:
– antagonist selectiv al receptorului mineralocorticoid;
– tratamentul se începe cu 25 mg/zi, doza maximă 200 mg/zi.
Studiile comparative cu spironolactonă au arătat:
– dozele echivalente: 400 mg spironolactonă =
150 mg eplerenonă;
– prezintă acelaşi risc de hiperkaliemie uşoară;
– scad la fel de eficient valoarea TA, în cazul
eplerenonei scăderea producându-se chiar mai
rapid.
Alte alternative: triamteren, amilorid.
CHIRURGICAL, indicat în:
– adenom;
– hiperplazie unilaterală.
Corectează hipokaliemia în 100% din cazuri.
Normalizarea de durată a HTA a apărut la 60-80%
din pacienţii suprarenalectomizaţi (într-un interval
de timp până la 1 an postoperator). Au fost identificaţi ca factori de risc independenţi pentru persistenţa HTA postoperator:
– vârsta avansată pacientului în momentul operaţiei;
– durata mare de evoluţie a HTA;
– TA crescută la externare;
– răspunsul slab sau absent la tratamentul cu
spironolactonă.
Explicaţii posibile:
– bătrânii asociază şi HTA esenţială;
– HTA veche (> 5 ani) se complică cu modificări
vasculare ireversibile;
– bătrânii sunt cei susceptibili a avea HTA veche.
HTA persistentă postoperator este de regulă moderată, uşor de controlat terapeutic şi pacienţii au un
beneficiu major: dispariţia efectului toxic cardiovascular al aldosteronului.
56
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXI, NR. 1, An 2014
Postoperator, poate apărea hiperkaliemie tranzitorie (8 săptămâni) din cauza hipoaldosteronismului, frecvent întâlnit la pacienţii cu adenoame.
PREZENTAREA A 4 CAZURI
Pacienţii au fost internaţi în Institutul Naţional
de Endocrinologie „C.I. Parhon“ în anul 2013.
În toate cazurile, pacienţii au fost trimişi pentru
evaluare endocrinologică în context de HTA rezistentă la tratament şi hipokaliemie.
Nici unul dintre pacienţi nu avea tablou clinic
sugestiv pentru hipercorticism, iar analizele au
confirmat valori normale ACTH, CLU, cortizol bazal şi în testul de supresie cu dexametazonă 1 mg.
De asemenea, metanefrinele şi normetanefrinele
plasmatice şi urinare au fost în limite normale.
Valoarea crescută a aldosteronului şi supresată a
reninei plasmatice confirmă diagnosticul de hiperaldosteronism primar – secreţie autonomă de aldosteron la nivel suprarenal.
Pacienţilor cu hiperplazie adrenală bilaterală li
s-a adăugat la schema terapeutică Spironolactona
în doza de 150 mg/zi. Evoluţia lor a fost favorabilă,
cu normalizarea K seric şi a TA. Ca reacţie adversă,
pacientul (bărbat) a dezvoltat ginecomastie bilaterală dureroasă. În acest caz, am înlocuit Spironolactona cu Eplerenoma în doză de 150 mg/zi, obţiCaz Sex Vârsta
(ani)
TA max
(mmHg)
TA sub terapie
(mmHg)
1
M
32
190/115
180/100
2
F
47
250/120
170/90
3
F
38
200/100
160/100
4
F
56
210/120
170/100
nând ameliorarea ginecomastiei în condiţiile menţinerii în limite normale a kaliemiei şi TA.
La pacienţii cu adenom s-a practicat suprarenalectomie laparoscopică, iar examenul histopatologic
a confirmat structura de adenom derivat din zona
fasciculată.
Evoluţia post-operatorie a fost diferită. Deşi în
ambele cazuri valoarea aldosteronului seric şi a kaliemiei s-au normalizat pe parcursul a cca 2 săptămâni, în cazul 2 (pacienta mai tânără cu HTA mai
recent instalată) TA s-a normalizat, făcând posibilă
oprirea oricărui tratament hipotensor la 1 lună postoperator, în timp ce în cazul 4 (pacientă mai vârstnică, cu modificări secundare de angioscleroză) pentru menţinerea TA în limite normale a fost necesară
menţinerea terapiei combinate.
DISCUŢII
Toate cele 4 cazuri prezentate au în comun asocierea sugestivă pentru diagnostic de HTA rezistentă
la tratament şi hipopotasemie, dar şi lipsa semnelor
clinice clasic descrise (paraliziile periodice şi sindromul poliuro-polidipsic).
În ceea ce priveşte metodele de diagnostic, rezultatul testului postural a fost concordant cu aspectul CT.
Tratament
Perindopril 5 mg
Inapamid
Bisoprolol 5 mg
Enalapril 20 mg
Metoprolol 100 mg
Amlodipina 10 mg
Enalapril 20 mg
Nebivolol 5 mg
Irbesartan 300 mg
Felodipina 10 mg
Carvedilol 25 mg
Caz
Renină clino
(1,68-23,94 ng/ml)
Aldosteron seric clino
(10-160 pg/ml)
Aldosteron seric orto
(40-310 pg/ml)
1
0,4
233,35
439,13
2
0,8
335,34
219
3
0,6
489,1
764,98
4
1,02
1.027
1.252,62
K seric
(3,5-5,2)
mmol/l)
2,4
3,3
2,3
3,9
4,1
1,94
3,99
1,96
2,66
• Sindrom coronarian acut remis
• Tiroidită cronică autoimună
• DSV minor
• Nefroangioscleroză-IRC
• Angioscleroză retiniană
• HVS
• Ischemie subepicardică anterioară
• Angor pectoris de efort
• Dislipidemie mixtă
Interpretare
test
Hiperplazie
Adenom
Hiperplazie
Adenom
Patologie asociată
CT
Hiperplazie suprarenală
bilaterală
Nodul suprarenal drept
2,3/2,6 cm
Hiperplazie suprarenală
bilaterală
Nodul suprarenal stâng
2,75/2,22 cm
Concordanţă
+
+
+
+
57
REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXI, NR. 1, An 2014
Adăugarea Spironolactonei la schema terapeutică a controlat potasemia şi TA chiar şi la pacienţii
cu adenom suprarenal (preoperator).
Evoluţia postoperatorie a fost influenţată de
vârsta pacientei, vechimea HTA (proporţională cu
prezenţa modificărilor de angioscleroză).
CONCLUZII
Subliniem importanţa ionogramei în screeningul
pacienţilor hipertensivi, indiferent de vârstă, deoarece hiperaldosteronismul primar corect tratat duce
la vindecarea HTA sau la scăderea necesarului de
medicamente hipotensoare.
BIBLIOGRAFIE
1. Dumitrache C. – Endocrinologie, Editura Medicală, 2002
2. Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S., Foster
W.D., Wilson J.D. – William’s Textbook of Endocrinology, 2012
3. Gardner D.G., Shoback D. – Greenspan’s Basic & Clinical
Endocrinology, 8th Edition, 2011
4. Gallego S, Covarsí A, Luengo J, González P, Suárez MA, Novillo
R. – Our experience in primary hyperaldosteronism. Nefrologia 2007;
27(6):704-9
5. Krysiak R., Okopień B., Herman Z.S. – Primary aldosteronism,
Katedra Farmakologii, Zakład Farmakologii Klinicznej Slaskiej
Akademii Medycznej, Katowice, Przegl Lek. 2007; 64(1):31-6
6. Prakash E.S. – „Aldosterone Escape“ or Refractory
Hyperaldosteronism?, MBBS, MD, MedGenMed. 2005; 7(3):25
7. Catena C., Colussi G., Nadalini E., Chiuch A., Baroselli S.,
Lapenna R., Sechi L.A. – Cardiovascular outcomes in patients with
primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med. 2008 Jan 14;
168(1):80-5
8. Arnold, D.T., MD, Reed J.B., MD, Burt K., MD – Evaluation and
management of the incidental adrenal mass, Proc (Bayl Univ Med
Cent). 2003 January; 16(1): 7-12
9. Foo R., O’Shaughnessy K.M., Brown M.J. – Hyperaldosteronism:
recent concepts, diagnosis, and management, Postgraduate Medical
Journal 2001;77:639-644
10. Zarnegar R., Bloom A.I., Lee J., Kerlan R.K. Jr, Wilson M.W.,
Laberge J.M., Gordon R.L., Kebebew E., Clark O.H., Duh Q.Y. – Is
adrenal venous sampling necessary in all patients with
hyperaldosteronism before adrenalectomy? J Vasc Interv Radiol.
2008 Jan; 19(1):66-7
11. Ramachandran M.S., Reid J.A., Dolan S.J., Farling P.A., Russell
C.F.J. – Laparoscopic adrenalectomy versus open adrenalectomy:
results from a retrospective comparative study, Ulster Medical Journal.
2006 May; 75(2):126-128
12. Leung A.M., Sasano H., Nishikwa T., Mcneny D.B., Malabanan
A.O. – Multiple unilateral adrenal adenomas in a patient with primary
hyperaldosteronism, Endocrine Practice 2008 Jan-Feb; 14(1):76-9
13. Simon D.R., Palese M.A. – Noninvasive adrenal imaging in
hyperaldosteronism Curr Urol Rep. 2008 Jan; 9(1):80-7
14. Rossi G.P., Pessina A.C., Heagerty A.M. – Primary aldosteronism:
an update on screening, diagnosis and treatment, J Hypertens. 2008
Apr; 26(4):613-21
15. Oelkers W., Diederich S., Bähr V. – Primary Hyperaldosteronism
without Suppressed Renin Due to Secondary Hypertensive Kidney
Damage, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 85,
No. 9 3266-3270, 2000
16. Walz M.K., Gwosdz R., Levin S.L., Alesina P.F., Suttorp A.C., Metz
K.A., Wenger F.A., Petersenn S., Mann K., Schmid K.W. –
Retroperitoneoscopic Adrenalectomy in Conn’s Syndrome Caused by
Adrenal Adenomas or Nodular Hyperplasia, World J Surg. 2008 Mar
15
17. Weber K.T. – Aldosteronism revisited: Perspectives on less
well-recognized actions of aldosterone, Journal of Laboratory and
Clinical Medicine, Volume 142, Issue 2, August 2003, Pages 71-82
18. Karagiannis A., Tziomalos K., Papageorgiou A., Kakafika A.I.,
Pagourelias E.D., Anagnostis P., Athyros V.G., Mikhailidis D.P.
– Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic
hyperaldosteronism. Expert Opin Pharmacother. 2008 Mar;
9(4):509-15
19. Ishibashi T., Satoh F., Yamada T., Sato A., Matsuhashi T., Takase
K. – Primary aldosteronism: a pictorial essay. Abdominal Imaging
Volume 32, Number 4 / August, 2007, pages 504-514
20. Ofei F., Darko R., Appiah-Kusi J., Aduful H., Baddoo H., AduGyamfi Y., Tettey Y., Gyasi R.K., Aleksenko L., Yeboah E.D.,
Arc-Hampong E.Q., Yeboah A.A., Ogoe E. – Surgically Correctable
Adrenal-Dependent Hypertension: A Report of Five Cases, Ghana
Med J. 2007 June; 41(2):82-87
